导语
在遗传学、免疫学、进化生物学、发育生物学、解剖学和生理学的研究中，“生物学个体”（biological individual）是一个非常重要的概念。在这些生物学的分支学科中，每个学科都分别给个体性下了一个独特的定义。从历史上看，这种现象也为我们整合新数据的工作提供了概念的语境。在过去的十年中，核酸分析，特别是基因组测序和高通量RNA技术，使我们发现了动物、植物与共生微生物之间存在着重要的相互作用。这些发现打破了过去我们一直认为的生物学个体边界的刻画方式，并对这些学科中给出的关于个体的定义提出了挑战。根据解剖学或生理学上的标准，动物不能被视为个体，因为动物体内存在着共生体（symbionts），它们能使动物完成代谢路径，并服务于动物的其他生理功能。同样，这些新研究也表明，如果没有共生体，动物的发育将是不完整的。共生体也参与了基因遗传的第二种模式，即为自然选择提供可受自然选择的遗传变异。免疫系统在一定程度上也是在与共生体对话的过程中发展起来的，并由此形成了一种将微生物融入动物细胞群落的机制。而“共生总体”（holobiont），指的是多细胞真核生物及其持久性共生体群落所组成的整体，这应该作为解剖学、发育生物学、生理学、免疫学和进化生物学中的一个重要单位。意识到这点，能帮助我们开辟新的研究路径，并帮助我们从概念上挑战迄今为止各种生物学分支学科对生命实体的刻画方式。
近代早期出现了“独立公民”这一概念；与之相对应，自主个体主体（autonomous individual agent）的概念也构建起了生物学的框架，这一框架下的生物学围绕着微粒相互作用下的生命实体展开研究（Taylor 1989）。解剖学、生理学和发育生物学中的各种标准完全是从个体的角度设定的，达尔文的生命观也将竞争的单位确定为具有共同祖先的个体集合。随着人们逐渐理解植物和动物都是由活的“细胞”构成的，一个整合了生理过程和解剖单位的生物学新方向迅速发展起来，但这些细胞仍然被理解为一种能构建和维持单一生物体的主体，而单一生物体反过来又需要维持细胞的自主性和完整性。直到19世纪下半叶生态学的出现，有机系统补充了生命科学中基于个体的概念，而有机系统则由处于合作和竞争关系中的个体所组成。
生态学也发展出了很多关于个体与系统的复杂表述，在这些表述中，技术成为刻画生命过程的重要部分。我们只能感知技术所能触及到的那部分自然。同样，我们关于自然的理论也受到了技术的高度限制，技术决定了我们能够观察到哪些东西。但是，理论和技术是相互作用的：我们构建那些我们认为非常重要的技术，这些技术能帮助我们从特定的角度研究自然。例如，显微镜的发展向我们揭示了细菌、原生生物和真菌所处的微生物世界，而我们过去对这一世界一无所知；这种仪器的发展进一步帮助我们发现了亚细胞器、病毒和大分子。聚合酶链反应、高通量RNA分析和下一代测序等新技术的出现，大大改变了我们关于地球生物圈的概念。这些技术不仅给我们揭示了一个更具多样性的微生物世界，而这种多样性的程度远远超乎我们之前的想象。此外，这些技术还让我们认识到了一个充满着复杂和混合关系的世界——这些关系不仅存在于微生物之间，也存在于微观生命和宏观生命之间（Gordon 2012）。这些发现深刻地挑战了过去人们所普遍接受的“个体”观。共生正在成为当代生物学中的一个核心原则，并且正在取代“个体性”的本质主义概念。共生概念与更宏大的系统方法相契合，而这种方法正在把生命科学推向不同的发展方向。这些发现引导我们走向对自我/非我、主体/客体二分法的超越，而这种二分法正是西方思想的典型特征（Tauber 2008a,b）。
这种重新定位的工作在微生物学或植物学领域并不鲜见。在原生生物的世界里，存在着大量的遗传共生现象，即获得性共生体的遗传现象。在微生物的世界里，你完全可以从字面上去理解“人如其食”（you are what you eat）这个俗语。在植物学中，根瘤菌（rhizobia）、菌根（mycorrhizae）和内吞真菌（endocytic fungae）的发现挑战了自主个体（autonomous individual）这一概念。尽管如此，由于微生物共生体在动物进化中发挥的作用难以得到考察，因此动物学家们在很长一段时间内都对生物体持一种更为个体主义的观点（Sapp 1994，2002，2009）。我们在这里想要向各位读者报告的是，在动物科学中我们发现了动物也是许多物种共同生活、发展和进化的复合体。整个动物界中普遍存在着共生关系，这一发现从根本上改变了孤立的个体性这一经典概念，物种之间的互动关系模糊了生物体的边界，也模糊了关于同一性的基本概念。
我们希望通过这篇综述达到的目的是：概述那些能够证明动物是多个物种共同生活的共生复合体的数据；说明彻底的共生观点如何开辟了重要的研究领域，提供关于生物体的全新概念，并探讨这些新证据对生物学、医学和生物多样性保护的意义。
个体性的标准
如果共生现象被视为通则而不是例外，生物学将会是什么样的？如果物种之间的密切合作是进化的一个基本特征，哪些科学问题会变得至关重要？这将如何改变我们对生命的看法？如果所有的生物都是嵌合体，真正的单基因个体并不存在，那么“个体选择”（individual selection）究竟意味着什么？
“个体”一词在生物学中有许多种用法——可以从解剖学、胚胎学、生理学、免疫学、遗传学或进化生物学等方面定义个体（参见Geddes and Mitchell 1911；Clarke 2010；Nyhart and Lidgard 2011）。然而，这些概念并不完全是相互独立的。而这些关于个体的定义表达得也并不十分清楚。事实上，即使在今天的生物学中，我们也没有一个定义去说明是什么构成了个体生物体。不过，这些定义都蕴含着基因组个体性这一共同信条，事实上这些不同学科中关于个体的定义也都起源于这个共同信条。这个信条就是：一个基因组，一个生物体。因此，所有关于个体的经典概念，都可以被普遍存在的共生现象这一证据所质疑。
解剖学的个体性
在解剖学上，动物个体被认为是一个结构化的整体。然而，来自聚合酶链式反应（PCR）的研究结果显示，动物与许多细菌和其他微生物“物种”共享细胞和身体。在一些海绵中，其生物体体积的近40%是由细菌所组成的，而这些细菌在宿主的代谢中作出了显著的贡献（Taylor et al. 2007）。藻类共生体，即共生藻（Symbiodinium），为其宿主珊瑚提供的所需营养物质高达60%（这里使用的术语“宿主”是从传统意义上讲的，指的是“共生体”所在的那个较大的真核多细胞生物）。当很长一段时间内海面的温度持续上升，这种共生体就会受到破坏，珊瑚就会被“漂白”。它们会因为失去了藻类共生体而死亡。类似地，我们称为奶牛的实体是一种具有复杂肠道共生体生态系统的生物体，它们的肠道里充满着由纤维素消化细菌、纤毛原生生物和厌氧真菌所组成的多样群落，这一生态系统能提供给我们关于奶牛解剖结构的一些信息，确定奶牛在植物消化方面的生理学机制。这一生态系统还能调节奶牛的行为，并会最终决定这一物种的进化方向（Kamra 2005）。
除了远古时期出现的线粒体共生现象这一遗迹之外，成千上万的细菌“物种”（本身也都是基因复合体）与我们自己的真核细胞密切相关。据估计，构成我们身体的所有细胞中，有90%的细胞是细菌（Bäckhed et al. 2005；Ley et al. 2006），这一事实颠覆了我们从解剖学角度对个体同一性的简单理解。宏基因组测序（Qin et al. 2010）的结果已经表明，每个人的肠道都与超过150种细菌建立了持久的伙伴关系，在人类的肠道微生物群中存在着大约1000个主要细菌群。这个共生宏基因组包含的基因组数量大约是人类真核细胞基因组的150倍，还不包括存在于人类呼吸道、皮肤、口腔和生殖孔中的共生体。
达尔文白蚁（Mastotermes darwiniensis）是一种分布于澳大利亚北部的白蚁，这种白蚁或许可以被称为嵌合个体的“招牌式生物”。工蚁会吞食树木和整个房屋，纤维素在它们的内脏中进行消化，为建造复杂的地下巢穴提供原料。但是，刘易斯·托马斯（Lewis Thomas，1974）、林恩·马古利斯（Lynn Margulis）和多里昂·萨根（Dorion Sagan，2001）曾提出过这样一个问题：个体生物体是由什么构成的？当蚁巢是物种的生殖单位时，工蚁怎么能被认为是个体呢？工蚁甚至不能在没有混毛虫（Mixotricha paradoxa）这一肠道共生体的情况下消化纤维素，而混毛虫本身又混合了至少五个其他物种的基因。根据解剖学的标准，人类和任何其他生物体都不能被视为个体。为了理解这种复杂性，“共生总体”（holobiont）这一术语被引入解剖学中，用来描述由宿主元素以及与其持久共存的共生体种群共同组成的生物体（Rosenberg et al. 2007）。
发育生物学的个体性
从发育的视角来考察动物个体性，这一观点最初是由托马斯·赫胥黎（Thomas Huxley）在他发表的演讲《论动物个体性》（Upon Animal Individuality）中提出的（Huxley 1852）。作为生物学个体性解剖学版本的变体，赫胥黎提出的“动物个体”被理解为从一个卵子到另一个卵子的过程。然而，有证据表明，我们所理解的“个体”是由动物细胞和微生物所组成的聚生体（consortia）发育而来的，这恰恰证明了发育的个体观是错误的（McFall-Ngai 2002；Gilbert and Epel 2009；Fraune and Bosch 2010；Pradeu 2011）。事实上，脊椎动物和无脊椎动物的发育（尤其在幼体和胚胎后期的发育阶段）都与微生物有着非常密切的关系。
在某些情况下，共生关系可能会变成寄生关系，即一个生物体受益于另一个生物体。例如，欧洲蓝蝴蝶（Maculinea arion）的发育要求雌性在百里香植株上产卵。然而，欧洲蓝蝴蝶的幼虫并不以百里香为食。虫卵会落到地上，并释放出一些挥发性的化学物质，用来模仿一种红蚁（Myrmica sabuleti）幼虫的气味。巡逻中的红蚁会误以为蝴蝶的幼虫是自己的后代，就会把它们带进蚁巢。一旦蝴蝶幼虫和蚂蚁幼虫待在一起，工蚁就会喂养这些毛毛虫，而毛毛虫最终会吃掉那些小蚂蚁，为化蛹做好准备。它会在蚁群中经历变态过程，并最终以成虫的形态离开蚁群（Thomas 1995；Nash et al. 2008）。这种生命周期共生现象在海洋无脊椎动物中也时有发生，幼虫在何时何地开始在宿主那里定居并变态发育，往往需要食物来源的提示。
共生生物对于宿主完成生命周期而言也十分重要。例如，在寄生蠕虫中，细菌对胚胎发育和蜕皮至关重要（Hoerauf et al. 2003；Coulibaly et al. 2009）；在蝾螈的发育过程中，卵冻上的共生藻为斑纹钝口螈胚胎的生存提供了所需的氧气（Olivier and Moon 2010；Kerney et al. 2011）。
在许多生物体中，特定器官的发育取决于共生体发出的化学信号（Douglas 1988, 2010）。例如，一种寄生蜂（Asobara）的卵巢如果接收到了其共生体沃尔巴克氏体（Wolbachia）缺乏的信号，就会启动细胞凋亡的程序（Pannebakker et al. 2007）。夏威夷短尾鱿鱼（Euprymna scolopes）的幼体在出生时缺少一个发光器官，只有当这种鱿鱼的腹侧上皮细胞吸收了一种发光细菌（费氏弧菌，Vibrio fisheri）之后，鱿鱼和细菌之间的合作才会使鱿鱼发育出这种会发光的器官（McFall-Ngai et al. 2012）。没有这些细菌，器官就不能发育。
小鼠的免疫系统和消化系统的发育也离不开肠道细菌（Ley et al. 2006，2008；Lee and Mazmanian 2010）。对于那些在“无菌”条件下繁育出来的无共生体的小鼠，它们的肠道中没有足够多的毛细血管，肠道中相关淋巴组织发育不良或缺失，T细胞库减少，这些情况会导致它们出现免疫缺陷综合征（Stappenbeck et al. 2002；Rhee et al. 2004；Niess et al. 2008；Duan et al. 2010）。在斑马鱼中，微生物（通过经典的Wnt路径）调节肠道干细胞的正常增殖。没有这些微生物共生的斑马鱼，它们的肠道上皮细胞较少，缺乏杯状细胞、内分泌细胞和特有的肠道刷状缘酶（Rawls et al. 2004；Bates et al. 2006）。
微生物共生体似乎是所有哺乳动物生命周期中正常而必要的一部分，一旦羊膜破裂或婴儿开始吮吸或拥抱，它们就会获得微生物。这些微生物在肠道中定居，并在新生儿的肠道中诱导适当的基因表达（Hooper et al. 2001）。在小鼠和斑马鱼的内脏发育过程中，有数百个基因需要依赖细菌共生体才能被激活（Hooper et al. 2001；Rawls et al. 2004）。哺乳动物及其肠道细菌的共同进化，实际上导致了发育信号从动物细胞“外包”给了微生物共生体。因此，共生体就这样被整合进了动物发育的正常网络中，与它们“宿主”的真核细胞之间发生相互作用（Gilbert 2001，2003；McFall-Ngai 2002）。发育就成为了物种间交流的问题。因此，从发育生物学的角度来看，我们并不是个体。
生理学的个体性
自从亨利·米尔恩-爱德华兹（Henri Milne-Edwards，1827）和鲁道夫·洛依卡特（Rudolf Leuckart，1851）的经典著作发表以来，生理学的动物个体观认为，生物体是由为了整体利益而合作的各个部分所组成的。随着动物组织的复杂化，各器官之间的分工也越来越细化。这一想法源自亚当·斯密（Adam Smith）的理论，即复杂社会中的社会经济发展是劳动分工的结果（Limoges 1994）。在后达尔文时代，这种关于生物体的个体主义观点延伸到了对于细胞组织的理解，并投射到“生物体是由细胞间关系所形成的”这一认识上。因此，所有复杂组织都是生存竞争的结果，它们通过分工不断提升生物体的整合程度（Sapp 1994, 2003）。这一经典概念背后有一个共同的假设，即所有生物体都来自一种种质（germplasm），即受精卵。
然而，与这一经典概念相去甚远，虽然我们目前拥有的证据还很少，但还是有越来越多的证据表明这种生理上的分工也可以通过不同物种的共同生活来实现。例如，在19世纪后期，我们发现了具有双重性的苔藓、在兰花和森林树木根部生长的真菌、豆类根瘤中的固氮细菌以及在半透明刺胞动物细胞内生活的藻类。随后，在20世纪初，我们发现了微生物可以获得昆虫卵中的遗传物质并发生形态变化，但这对于其宿主来说没有明显的致病作用。这进一步表明了两种生活距离较近的生物之间是如何共享各自的生理特征的（Buchner 1965；Sapp 1994）。
尽管如此，我们现在所拥有的微生物之间以及微生物与动物之间密切互动的证据仍然较少。而微生物感染赋予宿主生命特性的证据，也无法与疾病的细菌理论所取得的巨大成功及其重要性相抗衡。事实上，微生物感染是由致病的“细菌”导致的，这一观点使人们把微生物定义为“人类的敌人”，由此一来人类和微生物就成了对立的双方。
当前的分子生物学研究强调了共生体是如何参与到强制性整合共生关系过程之中的（MacDonald et al. 2011；Vogel and Moran 2011）。例如，粉蚧（Planococcus）的“基因组”是嵌套共生的产物：粉蚧的动物细胞携带一种β变形菌（Tremblaya princeps），而这种细菌又携带一种γ变形菌（Moranella endobia）。而氨基酸合成的过程似乎需要这两种微生物及其宿主之间的相互协调。苯丙氨酸的合成过程需要许多酶的参与，其中三种酶由Moranella菌提供，五种酶由Tremblya菌提供，而苯丙氨酸合成途径中的最后一种酶则由昆虫自身编码（McCutcheon and von Dihlen 2011）。注意，这三种生物体的基因组全部在这种共生关系中发生了改变。这种宏基因组测序的结果已经证明了微生物在昆虫的生理系统中发挥了重要作用（Vásquez et al. 2012；Weiss et al. 2012）。
微生物共生也在脊椎动物生理学中得到了证实。脂质代谢、异生素的排毒代谢、结肠pH值的调节、维生素合成和肠道通透性都是细菌提供给共生总体的生物学功能（Nicholson et al. 2012）。特定细菌还诱导调节T淋巴细胞的生成，这些T淋巴细胞的抑制可能会导致肠炎等危险的免疫反应（Mazmanian et al. 2008；Chow et al. 2010）。我们现在也充分认识到了共生微生物在哺乳动物疾病预防中的作用（Mazmanian et al. 2008；Lee and Mazmanian 2010；Ballal et al. 2011），并且最新的宏基因组测序也在不断地给我们提供新的见解，让我们认识到人类的生理状态以及人体内的微生物种群之间存在何种关系（Turnbaugh and Gordon 2009；Greenblum et al. 2012）。这是一个互惠的过程。多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）是一种常见的肠道共生体，这种细菌能诱导肠道潘氏细胞（Paneth cell）的血管生成素-4基因的表达。这种蛋白质的功能是产生新的血管。但它同时也是一种消灭李斯特菌（Listeria）的杀菌因子，而李斯特菌的主要竞争者是拟杆菌（Bacteroides）和一种肠道病原体（Cash et al. 2006）。从这些例子我们可以得出结论，基于经典生理学，动物也不是个体。
遗传学的个体性
经典遗传学中的个体概念，其根源在于性，并以受精时获得的染色体组的遗传为基础。在19至20世纪发展起来的魏斯曼生物学的基础上，遗传个体的概念（Weismann 1893）被经典的孟德尔遗传学所强化，之后关于线粒体染色体的研究也影响了遗传个体的概念（Chapman et al. 1982；Avise 1991）。在群体遗传学中，这种遗传同一性取代了其他所有的同一性版本，因为人们认为遗传同一性包含了等位基因变异，而等位基因变异是表型变异的基础。
经典遗传学中提出的“一个基因组，一个生物体”的学说，随着遗传共生相关研究的深入而逐渐没落。微生物共生体形成了第二种遗传类型（Moran 2007；Gilbert 2011）。节肢动物通常通过母体生殖系以垂直的途径获得共生体，但也会从环境中以水平的途径获得共生体。哺乳动物通过母体的生殖道和出生后的相互舔舐和梳理毛发而获得共生体。微生物共生体代表了不同的基因组；这些基因组也可以和它们宿主的基因组一起受到自然选择。在蚜虫中，共生细菌提供了可受自然选择的等位基因变异（耐热性、颜色、对寄生蜂的抗性），使一些宿主在不同的环境条件下能够更好地生存（Dunbar et al. 2007；Tsuchida et al. 2010）。人类微生物群中也存在等位基因突变。平常拟杆菌（Bacteroides plebeius）的基因在不同的人群中有所不同。日本人体内的平常拟杆菌菌株至少包含两个能够帮助细菌进行复杂糖类代谢的基因（这两个基因是从一种生活在海洋中的细菌那里水平转移过来的），比如帮助代谢那些来自紫菜中的糖分（Heheman et al. 2010）。事实上，人类微生物组项目（Turnbaugh et al. 2007）也应用了生态宏基因组学来探索人类物种中的微生物世界。
微生物共生体在进化上的作用是十分重要的，远不止于增加宿主的适应性，或者给宿主提供保持群落稳定的可遗传变异这么简单。例如，最近我们在对果蝇（Drosophila）的研究中，发现是共生体而不是核基因的等位基因，提供了交配偏好所必需的重要信息素线索（Sharon et al. 2010）。因此，共生体可以提供可受自然选择的等位基因变异，使得整个群体（共生总体）是可被选择的实体，而不是单独的宿主或单独的共生体作为可受自然选择的实体（参见Zilber-Rosenberg and Rosenberg 2008；Gilbert et al. 2010）。因此，微生物提供了第二套遗传系统，使共生总体能生存下来并进行自然选择。事实上，正如前面提到的粉蚧案例表明的那样，基因组的进化方式是复杂的，一个基因组需要其他基因组一起参与才能实现复杂的基因整合。共生关系中的三个物种都没有“完整”的基因组，而共生总体则拥有完整的基因组。因此，根据遗传学的标准，我们并不是个体。
免疫学的个体性
“免疫自我”个体性模型最初是由麦克法兰·布尔内特爵士（Sir McFarlane Burnet）提出的（Burnet and Fenner 1949），他将免疫系统描绘成一个防御网，生物体用它来对抗充满敌人的外部世界。免疫个体会排斥任何不属于“自我”的东西。事实上，免疫学这门学科也被称为“辨别自我与非我的科学”（Klein 1982）。根据这种观点，免疫系统是一种防御“武器”，生物体进化出免疫系统来保护身体免受病原体的威胁，这些病原体就包括蠕虫、原生生物、真菌、细菌和病毒等等。因此，如果一个生物体没有免疫系统，就不免会导致伺机性感染（opportunistic infections）（就像免疫缺陷的情况），而这个生物体也将会死亡。
然而，最近的研究表明，个体的免疫系统在一定程度上是由其体内的微生物群创造的，这一发现使得过去我们关于生命的认识产生了惊人的反转。在脊椎动物中，肠道相关淋巴组织的特化与组建过程是细菌共生体参与的结果（Rhee et al. 2004；Lanning et al. 2005）。当肠道中没有共生微生物时，肠道免疫系统的功能就会发生紊乱，免疫组库的功能也会显著下降（参见李和马兹曼尼安2010；Round等人，2010年）。同样地，希尔等人（Hill et al. 2012）发现，微生物共生体能够提供限制嗜碱性粒细胞祖细胞增殖的发育信号，从而阻止嗜碱性粒细胞诱导的过敏反应。李和马兹马尼安总结道，“多种肠道免疫细胞群的发育和功能都需要微生物群的参与”（Lee and Mazmanian 2010：1768）。
共生体调节和促进共生总体免疫能力的现象并不仅限于脊椎动物。在几种昆虫中，沃尔巴克氏体属的一些细菌似乎能在昆虫抵抗病毒的过程中起到重要的保护作用（Teixeira et al. 2008；Moreira et al. 2009；Hanson et al. 2011）。而在植物中，内生菌是一种真菌，它们在植物组织内度过大部分生命周期，且形态多样、分布广泛，能为宿主提供增强的病原体免疫；它们还可以帮助植物抵御食草动物，为植物带来许多好处（Herre et al. 2007）。因此，在一定程度上，免疫系统就是由微生物共生体创造的。我们将在下文中回到这些新兴的免疫概念，讨论共生总体群落如何成为在进化过程中保存下来的“个体”。
进化生物学的个体性：免疫修饰的个体
在进化生物学中，生物学个体性也可以被定义为能够受自然选择的个体性（参见Maynard Smith and Szathmáry 1995；Michod and Roze 1997；Okasha 2006）。通常来讲，进化生物学中的个体就是基因生物体，或者说是单基因组生物体。但是，从上面的讨论我们可以明显看出，生物体在解剖学、生理学、发育生物学、遗传学和免疫学的意义上，都是多基因组和多物种的复合体。这会不会是由于生物体受到自然选择而成为了多基因组联合体？那些在竞争中生存下来的“适者”难道是多物种群体，而不是该群体中的单一物种个体吗？
一个有启发性的例子来自于科学家对豌豆蚜虫（Acyrthosiphon pisum）以及生活在蚜虫体内细胞中的几种细菌的研究。这些细菌的功能各异：一些布赫纳氏菌（Buchnera）的变异型能提高蚜虫的耐热性，而这是以牺牲蚜虫在常温下的繁殖力为代价的（Dunbar et al. 2007）；立克次氏小体（Rickettsiella）为蚜虫提供变化颜色的能力，它们通过合成醌类化合物，使得那些在遗传上应该呈现红色性状的蚜虫变成绿色蚜虫（Tsuchida et al. 2010）；还有一些汉密尔顿氏菌（Hamiltonella）的变异型能为蚜虫提供抵抗寄生蜂感染的免疫力（Oliver et al. 2009）。但对于汉密尔顿氏菌来说，那些提供保护能力的变异型其实是细菌基因组中掺杂了一种特殊的溶源性噬菌体的结果。蚜虫必须感染了汉密尔顿氏菌，并且汉密尔顿氏菌必须感染了APSE-3噬菌体，才能实现抵抗寄生蜂感染的效果。正如奥利弗等人（Oliver et al. 2009）所说的那样：“在我们的系统中，噬菌体、细菌共生体和蚜虫的进化利益，与那些威胁它们生存的寄生蜂的进化利益之间，呈现出相对应的关系。噬菌体参与了对蚜虫的保护，从而促进了汉密尔顿氏菌（H. defensa）在豌豆蚜虫（A. pisum）自然种群中的传播和繁殖。”（Oliver et al. 2009:994）但是，宿主也要为这种有益的保护付出代价，因为在没有寄生蜂感染的情况下，那些携带溶源性噬菌体的细菌所寄生的蚜虫，其繁殖力不如那些不携带溶源性噬菌体的细菌所寄生的蚜虫。类似地，在这些蚜虫身上还会出现一种折中效应。这些蚜虫携带着布赫纳氏菌的耐热遗传变异型，这也就意味着虽然它们会更耐热，但在较温和的温度下，它们的繁殖力低于那些不携带耐热遗传变异型布赫纳氏菌的蚜虫。而那些不是耐热遗传变异型的布赫纳氏菌，则缺乏能够产生热休克蛋白的功能性等位基因。然而作为一个整体，这一携带耐热遗传变异型布赫纳氏菌种群可以在炎热的天气中存活下来，但是它们的繁殖能力会受到削弱。
这种共生关系似乎符合群体选择的标准：等位基因可以在整个群体中传播，因为它们能够给群体带来益处，而不管这一等位基因会对该群体中个体的适应性产生什么样的影响。只不过，在这种情况下，有益的等位基因是细菌共生体中的遗传变异，它们为宿主提供了第二个可受自然选择的遗传变异的来源。我们不是遗传学或解剖学意义上的个体；如果不存在“个体生物体”，那么“个体选择”这一经典概念还剩下什么内容？
这样一来，关于共生关系的生物学讨论就进入了“群体选择”这一严肃的概念之中，新达尔文主义者们在情感上厌恶这一概念，以博弈论为研究基础的社会生物学家们也在诋毁它。大多数关于群体选择的讨论（参见Williams 1966；Lewontin 1970；Hull 1980；Keller 1999）与我们在这里的讨论并不贴切，因为它们假定所讨论的群体是由一个单一的物种所组成的。然而，有一个重要的问题是相关的——欺骗者（cheaters）。所有群体选择理论（以及群体本身）的主要问题是存在着潜在的“欺骗者”，即群体中那些宣称自己是自主的，并且以牺牲其他群体为代价以实现自身数量增长的低层级部分。正如斯特恩斯（Stearns）所指出的，“低层级内部以及低层级和高层级之间的冲突必须被压制，或者以其他方式得到解决”（2007：2275）。
有人则争辩说，欺骗者的问题使得许多群体选择模型在数学上是站不住脚的（参见Keller 1999；Leigh 2010；Eldakar and Wilson 2011）。“欺骗者”的问题必须以这样一种方式来解决，即共生关系中的各个要素都处于整体的社会控制之下，即处于共生总体的控制之下。这种强大的社会化和整合性的力量存在于免疫系统中，而我们可以从中找到解决共生复合体欺骗者问题的办法。
免疫系统可以被视为拥有两条“手臂”：一条手臂向外探查，保护生物体免受外来病原体侵害，另一条手臂向内探查，寻找生物体内部产生的潜在危险（参见Burnet and Fenner 1949；Tauber 2000，2009； Ulvestad 2007；Eberl 2010；Pradeu 2010）。这种二元论观点最初来自于19世纪末梅奇尼科夫（Metchnikoff）的构想。他认为，免疫是关于炎症的一般生理机制，其中包括修复以及监测衰老、死亡和癌变的细胞，并且承担了防御病原体入侵的责任（Tauber 1994）。因此，这种更广泛、更系统的理解将防御性视为生物体及其生物环境（包括“内环境”和“外环境”）之间相互作用的一部分，并且这二者之间在不断地进行协商和谈判（Ulvestad 2007；Tauber 2008a,b）。
在维系动物细胞和微生物细胞方面，如果说免疫系统是起到关键作用的宪兵队，那么服从免疫系统的管理就等于成为共生总体内的公民。逃避免疫控制就是要去成为病原体或者肿瘤。对于肿瘤细胞这种自主增殖的低层级细胞来说，它们必须逃避宿主的先天免疫系统、获得性免疫系统以及失巢凋亡介导的免疫系统才能存活下来（Hanahan and Weinberg 2011；Buchheit et al. 2012）。而感染则是指那些微生物以类似的方式逃避了免疫强化下形成的具有一致性的社会模式（Hoshi and Medzhitov 2012）。例如，大多数奈瑟菌（Neisseria）都可以成为共生体。但是，有两种致病的奈瑟菌（淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌）不属于共生群落。这两种奈瑟菌物种因绕过免疫系统逃脱了共生总体的社会控制（Mulks and Plaut 1978；Welsch and Ram 2008）。
在某些情况下，我们实际上可以观察到共生体内部出现的免疫监视作用。在昆虫中，共生体被固定在携带细菌的宿主细胞，即含菌细胞（bacteriocyte）中。在某些物种中，含菌细胞聚集在一起，形成一个细菌组（bacteriome）（Buchner 1965）。在象鼻虫体内存在一种叫做鞘翅肽-A（coleoptericin-A）的抗菌肽，它可以选择性地靶向含菌细胞内的共生体，并抑制其细胞分裂（Login et al. 2011）。如果这种肽的合成受阻，细菌就会从含菌细胞中逃逸出来，扩散到昆虫的组织细胞中。在这个案例中，宿主和共生体的共同进化似乎使免疫系统能够对内共生关系起到促进作用。在鱿鱼（McFall-Ngai et al. 2010）和哺乳动物（Hooper et al. 2012）中，宿主免疫系统中的一些要素被调动起来，为宿主体内的共生细菌的定殖、活动界限和持久生存提供支持。
麦哲托夫等人（Medzhitov et al. 2012）曾讨论过将“耐病性”视为一种策略，生物体通过这种策略将防御因子最小化，以防止其对受感染生物体的伤害。然而，我们讨论的不仅仅是对微生物的“耐受性”，而是免疫系统对共生细菌的主动募集。彼得森等人（Peterson et al.）的研究表明，免疫球蛋白A（IgA）除了在攻击脊髓灰质炎病毒和其他病原体中起到了众所周知的作用外，还在“建立可持续的宿主——微生物关系中发挥着关键作用”（2007：328）。类似地，派伊尔氏淋巴集结（Peyer's Patch）抗体在对抗伺机性病原体中也发挥了关键作用，而这些抗体似乎也参与了“在派氏结内部创造最佳共生环境”的过程（Obata et al. 2010：7419）。即使是介导先天性免疫的Toll样受体也被拟杆菌用来建立宿主共生关系。朗德等人（Round et al. 2011）从共生细菌利用先天性和获得性免疫途径启动共生的能力这一现象中得出结论：“免疫系统可以通过识别共生细菌产生的分子，在共生定殖的过程中区分病原体和微生物群。”（Round et al. 2011：974）打个拟人化的比方，免疫系统不仅仅是生物体内的“武装力量”，也是生物体内的“护照管控”系统，它进化出的功能是识别并邀请那些能为自身带来帮助的生物体进入体内。
因此，免疫系统在免疫监视中向内探查，以监测潜在的微生物欺骗者。免疫的“防御”作用在医学和农学领域非常突出，我们必须加强进化生物学和生态学的研究，以达到不同视角之间的平衡。免疫不仅仅能够保护机体免受环境中其他生物体的入侵，还会调节机体参与到“其他”群落中，为其他群落谋取福利 （Tauber 2000；Agrawal 2001；Hooper et al. 2001；Dale and Moran 2006）。免疫系统通过进化不仅习得了应该排斥哪些生物体、应该杀死哪些生物体，还习得了应该促进哪些生物体、允许哪些生物体进入体内、哪些生物体应该得到支持。如果其他生物体被免疫系统接受，共生体就可以相互参与各自的发育和生理过程。此外，它可以帮助调节共生总体对其他生物体的反应，让它们有效地成为“自我”。从这个角度来看，并没有一个受限制的、自主的实体先于所指明的“自我”而存在。什么才算作“自我”？这个问题的答案是动态的，并依赖于语境。
“合众为一”（E pluribus unum）：局部和整体的协商监测
协商监测是一种普遍的机制，生物体进化出这一机制的作用在于：允许生物体将可能发生自我复制的部分整合进连贯的整体之中（参见Maynard Smith and Szathmáry 1995；Michod and Roze 1997；Okasha 2003，2006）。林恩·马古利斯（Sagan 1967）很早就预言我们将处于进化生物学的关键转变过程中；因为共生除了能提供种内选择所需的变异（见上文）之外，在宏观进化的创新中也是至关重要的（可参见Margulis and Fester 1991）。
首先，正如前文所述，真核细胞本身就是几种微生物共生的结果，这也是最重要的一点。在整个二十世纪期间，许多人都一直在提这样一个假说，那就是真核细胞的细胞核、线粒体和叶绿体都起源于远古时期的共生作用。但这些观点遭到了他人的驳斥与嘲笑，因为这一观点与经典生物学中的主要原则相冲突（Sapp 1994）。转折点出现在20世纪60年代，当时线粒体和叶绿体被证明拥有自己的基因，并且存在独立的翻译机制。这一发现使得真核细胞起源中的共生关系成为了细胞生物学的前沿（Sagan 1967；Margulis 1970，1981）。
要明确证明真核生物细胞器的共生起源，还需要开发出新的分子方法，以此来揭示微生物世界中的进化关系。卡尔·乌斯（Carl Woese）及其同事研发出了一种基于核糖体RNA比较的方法，用于探索那些目前未知的微生物进化关系（参见Sapp 2009）。当研究者将这一方法应用于线粒体和叶绿体的起源研究时，研究者发现线粒体和叶绿体分别是过去自由生活的α变形菌和蓝细菌的遗迹。今天，分子系统发生学家普遍认为，母细胞就是一个发生内吞作用的宿主（engulfing host），它的核基因组本身就是由一种古生菌加上一个或两个其他菌系共生融合而成的结果。这些非古生菌共生体的性质仍然是微生物系统进化生物学家讨论的一个主题 （Hartman and Federov 2002；Hall 2011；亦可参见Sapp 2005， 2009）。
第二，多细胞性也可能是由细菌和原生生物之间的相互作用而导致的结果。某些种类的领鞭毛虫（choanoflagellates）的单细胞进化肢，被认为是多细胞动物的旁系群，而它们可以通过与特定细菌相互作用，进而转化为多细胞生物（Dayel et al. 2011）。在某些细菌存在的情况下，细胞在分裂后仍然会聚集在一起，这些细胞会形成莲座状上皮组织，共享细胞外基质和细胞间桥。根据这一发现，多细胞性的一种发生模式，可能是细菌和原生生物的多物种合作改变了细胞发育的结果。
第三，胎盘哺乳动物的起源可能在于外源DNA在基因组水平上的整合。每个基因组都是历史的产物，就像细胞一样，均是发生在远古时期的共生现象和水平基因转移的结果。我们都是基因组嵌合体：近50%的人类基因组由外源获得的转座DNA序列所组成（Lander et al. 2001；Cordaux and Batzer 2009），这可能是通过从微生物共生体到动物细胞的水平基因转移实现的（参见Dunning Hotopp et al. 2007；Altincicek et al. 2012）。虽然这种添加进基因组的DNA大部分被认为是“寄生的”，但是一些转座因子可能在创造新的转录模式方面起到了关键作用（Sasaki et al. 2008；Oliver and Greene 2009；Kunarso et al. 2010）。子宫是真兽类哺乳动物的标志性特征。在几种哺乳动物中，控制催乳素基因表达的转座子似乎独立地促进了子宫的出现。这些转座子中含有转录因子结合位点，使催乳素基因在子宫的细胞中得以表达（Lynch et al. 2011；Emera et al. 2012）。此外，这种通过插入转座元件实现基因表达的趋同进化也表明，这种转座子可以介导适应性的进化过程。通过DNA甲基化，或者通过小干扰RNA选择性沉默此类转座子，似乎是另一种促进进化的保护机制（Chung et al. 2008；Kaneko-Ishino and Ishino 2010；Castañeda et al. 2011）。
因此，动物不再被认为是任何经典生物学意义上的个体，不论是解剖学、发育生物学、生理学，还是免疫学、遗传学或进化生物学。我们的身体必须被理解为共生总体，其解剖、生理、免疫和发育功能在不同物种之间的共享关系中不断进化。因此，共生总体及其完整的物种群落成为了自然选择的单位，其进化机制显示了目前我们基本上还未探索的复杂性图景。正如刘易斯·托马斯（1974：142）在思考自我和共生问题时评论的那样：“当你仔细思考这个事情的时候，你就会发现它真的很神奇。所有那些用来形容一个人的自我是什么样的概念，包括非凡且古老的自由意志概念、自由进取概念、自主概念、独立概念、自我孤岛概念，通通都只是一个神话。”
新观点，新问题
共生体对动物发育、健康和稳态是至关重要的，这一理解给我们带来了“新”问题，并为我们开辟了新的研究路径。在进化生物学中，我们需要对微生物多样性方面的理解展开更多研究，以试图揭示微生物彼此之间以及微生物与动物宿主之间的复杂关系。细菌共生体及其动物宿主的进化仍然是一个尚未得到充分研究的领域，而这对于进化生物学、医学和农学来说都是非常重要的课题。
在过去十年中，沃尔巴克氏体内共生体研究领域的发展就是一个很好的例证，这充分体现了我们了解这些领域中共生关系的重要性。沃尔巴克氏体通过多种昆虫和线虫卵的细胞质进行性传播。它们有各种影响生物体的方式，从互惠到寄生不等。它们会引起细胞质不亲和性和孤雌生殖，并能将雄性后代转变为雌性，以增强自身的传播和繁殖能力（Werren 2005）。分子系统发育分析还表明，沃尔巴克氏体向宿主基因组进行水平基因转移的现象非常普遍（Dunning Hotopp et al. 2007）。沃尔巴克氏体对于我们理解快速的物种形成过程至关重要，还能让我们了解与昆虫和线虫共生的丰富的物种多样性，以及帮助我们控制昆虫导致的病虫害（可参见Brelsfoard and Dobson 2009）。
在医学中，共生概念首先就对我们阐明健康、疾病和人类微生物群变化之间的复杂关系提出了挑战。宿主基因组、共生体和饮食之间的相互作用，变得越来越重要。例如，某些小鼠的基因组已经显示其能够使特定肠道细菌定殖，这会导致小鼠产生肥胖或瘦弱的表型，而这取决于细菌利用营养物质的能力（Turnbaugh et al. 2006）。当给斑马鱼摄入小鼠肠道微生物时，特定的肠道菌群会被选择（Rawls et al. 2004，2006）。虽然“没有人是一座孤岛”是一句经典的格言，这句话适用于描述人类之间的互动。然而，对于那些共生的细菌细胞来说，每个人恰恰就是一座岛屿。在共生关系中，岛屿生物地理学对于寄生、演替、资源分配和功能单元划分的研究来说可能至关重要（参见Morowitz et al. 2011；Muegge et al. 2011； Costello et al. 2012）。
这种新的共生观点使某些数据变得更有意义，并为人体解剖学和生理学提供了一个全新的观点。人类母乳中的低聚糖不能被新生儿利用；然而，它们对于婴儿体内的双歧杆菌（Bifidobacillus）来说一种极好的食物，而它们能帮助婴儿增强营养（Zivkovic et al. 2011）。蠕虫状的阑尾在很长一段时间以来都被认为是人类进化过程中残留的器官，但是它实际上可能是正常肠道细菌的储存库，当我们腹泻发作的时候，阑尾中储存的共生体会迅速出动，补充肠道中因腹泻流失掉的共生体（Smith et al. 2009）。腹泻仍然是欠发达国家儿童死亡的主要原因（CDC 2010），抗生素会杀死肠道中正常的共生体而导致梭菌的扩散进而引发结肠炎，这些都可以通过低技术含量的粪便移植而治愈（移植的粪便通常来自于配偶；参见Bakken 2011）。
如果我们已经进化出选择微生物共生体的能力，那么对这些细菌进行基因编辑或许可以促进我们的健康。有研究显示，对乳酸菌进行基因编辑使其诱导更多的白介素-10（IL-10），能使乳酸菌对实验状态下肠道炎症的治疗效果会更加明显（Mohamadzadeh et al. 2011）。此外，由于微生物在一定程度上能够分解异源化学物质，因此我们对药物的反应可能取决于我们体内的微生物种群（Haiser and Turnbaugh 2012）。
我们认为值得研究的东西，会受到我们现有范式的影响。发育生物学中最重要的领域之一是关于哺乳动物的大脑如何形成的研究。虽然目前我们知道环境刺激会影响行为和学习，但微生物调节神经发育的可能性直到最近才开始被我们纳入考虑范围。最近，有学者提出了“微生物—肠道—脑轴”（microbiota-gut-brain axis）的说法（Cryan and O'Mahony 2011；McLean et al. 2012）。例如，无菌小鼠大脑相关脑区中的神经生长因子-1A（NGF-1A）和脑源性神经营养因子（BDNF）（它们分别是一种与神经元可塑性相关的转录因子和旁分泌因子）水平低于常规环境下饲养的小鼠。海茨等人（Heijtz et al. 2011：3051）得出的结论是：“在进化过程中，肠道微生物群的定殖已经融入进大脑发育的编程之中，进而影响运动控制的过程以及焦虑样的行为。”在另一项调查中，一种特殊的乳酸菌株能够通过调节迷走神经依赖的GABA受体来调节情绪性行为（Bravo et al. 2011）。在对流行的范式提出挑战之前，人们根本不敢想象要去研究细菌产物如何调节大脑发育。
承认共生体关系带来的各种影响，也极大启发了保护动物学的研究。例如，有关共生的知识对于防止美国中部各州的斑纹钝口螈灭绝至关重要；而我们掌握有关欧洲蓝蝴蝶和红蚁之间寄生共生关系的知识，对于帮助欧洲蓝蝴蝶重新回到大不列颠至关重要 （Thomas 1995）。在农业领域，“治愈”昆虫体内的关键共生体可能是一种控制蚜虫等害虫的方法，并且这种方法会更加环保。这种通过杀死共生体来破坏宿主的方法已被证明在很多情况下是有效的，例如我们就是通过破坏共生体的方式来杀死寄生在人类身上的曼森线虫（Mansonella）（Coulibaly et al. 2009）。
最后，这种对共生关系的新认识，即使是对微观进化的研究，也可能涉及物种间的相互作用——这些认识为进化生物学研究提出了一系列新问题。生态演替模型可以描述一个局部相互作用的多物种集体随时间的变化。在生态演替的第一个表述中，克莱门茨（Clements 1916）将演替比作发育，将顶极群落视为成年表型。每个生物体可能都必须成为生态系统动态网络模型中的一员，而生物体的细胞则来自不同的基因型。
在2009年，牛津大学举行了一场题为“向达尔文主义致敬”的辩论。在辩论中，理查德·道金斯（Richard Dawkins）对于把共生关系引入进化论的做法提出质疑：
以普通动物的标准故事为例。[在这个故事里，]你有一个动物分布，[然后]你还有一个海角或者一个岛屿或者其他什么东西，这样你就会得到两个[地理]分布。然后在任意一个地理分布中，你都会受到不同的选择压力，所以一个[群体]开始这样进化，[另]一个开始那样进化，这种说法有什么错呢？这是非常合理、经济且节约成本的考虑。当共生起源理论（symbiogenesis）如此繁杂且不经济的时候，你究竟为什么要把这一理论拖进来呢？
林恩·马古利斯回答说，因为它就在那里（Dawkins and Margulis 2009）。
并且，这件事具有重大意义。对于动物和植物来说，个体这种东西就从来就没有存在过。这种新的生物学范式也给我们提出了新的问题，需要我们去探索地球上不同生命实体之间的新关系。我们其实和苔藓没什么两样。
致谢
我们写作本文是为了纪念林恩·马古利斯，他是杰出的理论缔造者，他从聚生体的相互作用的角度重新思考生物学。斯科特·F. 吉尔伯特由芬兰科学院提供资助，扬·萨普（Jan Sapp）由加拿大社会科学与人文研究委员会提供资助。吉尔伯特还要感谢H. 德明（H. Deming）和D. 弗利茨（D. Fritz）提供的行政协助，以及感谢美国国家进化综合中心（NESCent）组织了一场以“动物—微生物相互作用”为主题的精彩会议。
本文译自“A Symbiotic View of Life: We Have Never Been Individuals,” The Quarterly Review of Biology 87, no. 4 (2012): 325-41，杨军洁译，参考文献请查阅原文。
